Mehmet Paşa Karaman’da doğmuştur. Okumak için İstanbul’a gidip Veli Mahmud Paşa tarafından inşa edilmiş medresede eğitim gören Mehmet Paşa sonrasında medresede bir müderris olarak çalıştı.
İlmiye sınıfının yüksek kısmında olduğu için Fatih’e danışmanlık yaptı. Çok geçmeden Nişancı görevine atandı. Fatih Sultan Mehmed’in hazırlamış olduğu Kanunname’nin yazarının Nişancı Karamanlı Mehmet olduğu belirtilmektedir.
1477’de Türk asıllı Karamanlı Mehmet Paşa’nın sadrazam olarak göreve getirildi.
Karamanlı Mehmet Paşa’nın 3 küsur yıl süren sadareti sırasında Osmanlı Devleti’nin iç idaresinin reformları ile uğraştığı bildirilmektedir.
1481’de Fatih Sultan Mehmet öldüğünde geleneksel olarak Sadrazamın yeni Sultan tahta geçene kadar eski Sultan’ın ölüm haberini gizli tutması gerekmekte idi. Sadrazam olan Karamanlı Mehmet Paşa, Fatih’in varisi olan ve İstanbul’dan uzakta bulunan iki oğluna, Beyazıd’a Amasya’ya ve Cem Sultan’a Karaman’a, babalarının öldüğünü bildiren haberciler gönderdi.
Cem Sultan’ın bulunduğu Karaman İstanbul’a daha yakındı ve Karaman Sadrazam’ın doğum şehri idi. Karamanlı Mehmet Paşa’nın bu tutumu, Cem Sultan’ın taraftarı olduğu şüphesini doğurmaktaydı. İstanbul’da bulunan yeniçeriler Beyazıt’ın tarafını tutmaktaydı. Daha yeni sultan İstanbul’a ulaşmadan yeniçeriler ayaklandılar ve 4 Mayıs 1481’de Sadrazam Karamanlı Mehmet Paşa katledildi.
